发布日期：2024-12-15 21:46 点击次数：94
转自：医学界bdsm 调教
HER2阳性（HER2+）乳腺癌约占沿路乳腺癌的15%-20%，患者预后往往较差[1]。尽管曲妥珠单抗伙同化疗随机显贵改善患者的疗效和延迟糊口期（OS），但大多数患者会发生疾病确认[2，3]。有商议发现，部分患者可取得遥远糊口（≥5年），但决定这种遥远应酬的影响身分尚不解确。近期，Breast Cancer：targets And Therapy杂志发表了一项回归性商议效果[4]，旨在探讨HER2+滚动性乳腺癌患者的临床结局与免疫标记物（包括肿瘤浸润淋巴细胞）之间，以及与曲妥珠单抗伙同化疗后遥远缓解之间的关联。本文特此整理，以飨读者。
图1 商议封面
材料与设施
临床病理特征
商议纳入了1995年至2012年间确诊为HER2+滚动性乳腺癌并收受曲妥珠单抗伙同化疗的患者。纳入行径包括：年事18-80岁；HER2+滚动性乳腺癌；无本人免疫性疾病史；未始使用免疫扼制药物；凭证诊疗应酬期间将患者分为遥远缓解组（诊疗执续期间≥2年）和短期缓解组（诊疗执续期间<2年）。排斥行径为：会诊为第二原发肿瘤。商议评估了肿瘤类型和分级、淋巴管浸润和神经周围浸润、淋凑趣受累情况、滚动灶的部位以及所收受的诊疗表情。本商议谨守《赫尔辛基宣言》的原则，并已取稳当地病院伦理委员会的批准。
伸开剩余90%免疫组化检查
选用适当的石蜡包埋组织块进行免疫组化（IHC）检测，并由两位对患者临床资料不知情的病理学家寂寞进行组织病理学评估，汲取评分系统评估FOXP3的免疫反馈性：计数肿瘤微环境中FOXP3+淋巴细胞的数目，凭证每高倍视线（HPF）中阳性细胞数将抒发水平分为低抒发（<20个细胞/HPF）和高抒发（≥20个细胞/HPF）。此外还计数了每个HPF中浸润肿瘤的系数CD3+T淋巴细胞。要是每个HPF中存在50个或更多CD3+T淋巴细胞，则以为存在T细胞密致浸润（图2）。HER2+界说为IHC染色效果为3+或2+，且同期伴有原位杂交（FISH，HER-2/CEP17比率>2.2）阳性效果。凭证IHC染色效果，雌激素受体（ER）阳性率≥10%界说为ER阳性；1%-10%为弱ER阳性；<1%为ER阴性。
图2 （A）低CD3+T细胞浸润样本（DAB×200）；（B）CD3+T细胞密度高（DAB×200）
统计分析
商议数据使用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。定量数据汲取χ²查考进行比拟，非参数数据汲取Mann-Whitney U查考进行比拟；触及两组以上数据则汲取非参数Kruskal-Wallis查考进行比拟。OS界说为一线曲妥珠单抗诊疗肇端日历与因乳腺癌归天日历（或仍存活患者的临了随访日历）之间的期间。无确认糊口期 （PFS） 界说为一线曲妥珠单抗诊疗肇端日历与初度疾病确认和/或归天日历之间的期间。
甘休2023年1月，商议者对仍存活患者的糊口景色进行了评估并纪录。遥远缓解界说为一线曲妥珠单抗诊疗至少2年且疾病无确认。遥远糊口界说为OS超过5年（60个月）的患者。此外，汲取Kaplan-Meier法和Log-rank查考对OS和PFS进行了算计和比拟，哄骗多变量Cox比例风险模子细目考订后的风险比（HR），并将显贵性水平设定为P<0.05。
商议效果
商议纳入98例HER2+滚动性乳腺癌患者，平均年事为50.1±10.3岁（30岁-79岁）。甘休数据分析时，26.5%的患者存活，73.5%的患者归天。平均随访期间为97.9±53.8个月（12个月-237.4个月）。患者基线特征见表1。
表1 患者的东谈主口统计学和组织病理学特征
针对患者一线诊疗的临床疗效分析裸露bdsm 调教，24.5%的患者取得统统缓解（CR），61.2%的患者取得部分缓解（PR），14.3%的患者疾病寂静（SD）或确认（PD）。75%的患者（n=74）不雅察到遥远缓解。Kaplan-Meier糊口分析裸露，总糊口期与统统缓解之间存在统计学显贵有计划性，Log-rank查考P值为0.008（图3）。
图3 不吞并线曲妥珠单抗诊疗反馈的患者糊口弧线（Log rank，p=0.008）
患者平均PFS为50.3±26.9个月（1个月-163个月），平均OS为88.8±59.4个月（12个月-272个月）。68%的患者（n=67）OS超过5年，25%（n=24）的患者OS超过10年。年青与OS改善之间存在有计划性（p=0.006）（图4）。
图4 不同庚事患者的糊口弧线（Log rank，p=0.006）
IHC检测裸露：67例（68.3%）患者为ER阳性，51例（52%）患者为PR阳性，68例（69.4%）患者为ER或PR阳性。C-erbB2阳性率边界为20%-100%，平均值为76.1%±22.7%；Ki-67增殖指数边界为15%-90%，平均值为34.7%±22%。仅在39例病例中进行了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）免疫表型评估，系数病例均抒发CD3+T淋巴细胞，且TILs中至少存在一个FOXP3+调节性T细胞（Treg）。商议者针对这39例病例亚组样本进行了CD3和FOXP3染色（表2）。14例患者（35.8%）OS超过5年，28例患者（71.7%）为遥远缓解。分析裸露，LTS的TILs中抒发CD3的T细胞水平较高，FOXP3+Treg密度更高，两者均具有统计学道理。违犯，遥远缓解与CD3或FOXP3抒发之间无关联性。
表2 IHC和分子学发现
Cox比例风险模子揭示了各式参数对遥远缓解有计划结局的影响（见表3）。统计分析裸露，绝经景色（p=0.925）、脏器/非脏器受累（p=0.710）、局部复发（p=0.668）、提拔化疗（p=0.189）、提拔放疗（p=0.255）、提拔激素诊疗（p=0.792）和手术类型（切除术/保乳术/根治性乳腺切除术，p=0.715）均无统计学道理。在遥远缓解病例中，对运行多学科诊疗达到CR和PR景色被以为是糊口的显贵影响身分（p=0.008）。24例一线诊疗达CR的患者中有17例存活（70.8%）；而在57例达PR的患者中，只消16例存活（28%）。
表3 遥远缓解患者的Cox比例风险模子（n=53，54.1%）
总体而言，年事较轻（p=0.006）、CD3阳性率较高（p=0.041）、FOXP3阳性率较高（p=0.025）、达CR/PR（p=0.008）以及对曲妥珠单抗诊疗遥远应酬（p=0.001）的患者，合座OS较长。
图5 不同CD3+T细胞阳性率下的患者糊口弧线（Log rank，p=0.041）
图6 不同FOXP3+T细胞阳性率下的患者糊口弧线（Log rank，p=0.025）
总结与解读
本商议中，24.5%的患者达到CR，61.2%达到PR。全体患者的中位PFS为50.3个月，中位OS为88.8个月。75%（n=74）的患者裸露遥远缓解，其中54%的患者OS超过5年，31%超过10年。遥远缓解患者的中位PFS为57.3个月，中位OS为97个月。98个月随访中，70.8%的遥远缓解患者达到CR，28%达到PR。遥远缓解患者中，取得CR且年事较轻者OS更长。此前Witzel等的一项商议裸露，遥远缓解患者中位PFS为54个月（平均随访41个月），CR率为37.8%，PR率为32%[5]。总体而言，文件中萧瑟CR患者OS超过20年的病例[6，7]。
此外，已有遥远随访商议探讨了免疫微环境对HER2+乳腺癌患者预后的影响[8]。天然有计划文件有限，但临床前数据辅导免疫系统参与抗体依赖性细胞免疫（NK细胞和CTL）[9]。适合性免疫细胞也参与遥远疗效。Treg分泌TGF-β和IL-10扼制抗肿瘤作用[10]。淋巴细胞浸润>50%的局部晚期浸润性乳腺癌患者新提拔诊疗的统统病理缓解率较高[10]。CD8+T细胞加多与预后改善有计划[11]，而Th2细胞和Treg/FOXP3+细胞加多则预后较差[12]。本商议对39例遥远缓解患者进行CD3和FOXP3 IHC染色，发现遥远缓解患者常长年事较轻，并伴有无数CD3和FOXP3+T细胞浸润。与既往商议违犯，非遥远缓解患者FOXP3水平缩小，辅导除Treg外，其他免疫细胞和细胞因子也可能影响肿瘤微环境。
参考文件：
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